El éxito en el esfuerzo por encontrar una vacuna COVID-19 a una velocidad récord podría plantear al mundo un nuevo problema.
Por Jon Cohen – Artículo originalmente publicado en www.science.com
El informe COVID-19 de Science cuenta con el apoyo del Centro Pulitzer y la Fundación Heising-Simons.
La primera vacuna en cruzar la línea de meta podría ser sólo marginalmente efectiva, pero podría convertirse en el enemigo de los buenos —o incluso de los grandes— candidatos que se encuentran entre bastidores al interrumpir los estudios en curso.
Con toda probabilidad, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU.(FDA) u otros reguladores emitirán la primera aprobación de la vacuna COVID-19 o autorización de uso de emergencia (EUA) para una vacuna, mientras que muchos otros candidatos tienen ensayos clínicos aún en curso o en planificación.
En ese momento, los estudios en curso de cualquier vacuna, incluida la primera, podrían volverse poco éticos porque la mitad de los participantes recibirían un placebo, en un momento en que estará disponible una vacuna con eficacia establecida.
“Es un tema muy irritante”, dice Christine Grady, quien dirige el departamento de bioética del Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), que organizó un seminario web de “grandes preguntas” sobre los desafíos la semana pasada.
“Lo que es realmente importante es que la ciencia continúa”, dice Seth Berkley, quien ayuda a administrar la Instalación de acceso global a la vacuna COVID-19, un esfuerzo internacional para desarrollar y fabricar una cartera de vacunas COVID-19. Explica que el mundo necesita múltiples vacunas contra el coronavirus pandémico. Algunos no solo pueden funcionar mejor que otros, sino que factores como el costo o los efectos secundarios significan que algunos pueden ofrecer beneficios a grupos específicos, como los ancianos, las mujeres embarazadas o los de países de bajos ingresos. “Incluso si funcionan varios, pueden tener características que son particularmente importantes para una población en comparación con la otra”, dice Berkley, quien también dirige el grupo de defensa Gavi, The Vaccine Alliance.
Según la actualización del 2 de octubre de la Organización Mundial de la Salud del “panorama” de la vacuna COVID-19, 42 candidatos se encuentran en ensayos clínicos. Diez se encuentran en ensayos de fase III, en los que decenas de miles de participantes reciben aleatoria y ciegamente al candidato o un placebo mientras se monitorea de cerca su salud. Si las señales de eficacia surgen durante los análisis intermedios programados de los estudios, los fabricantes de vacunas podrían buscar EUA antes de que un ensayo llegue a la fecha de finalización prevista (consulte la gráfica a continuación). La guía de EUA emitida por la FDA estipula que un candidato solo necesita lograr un 50% de eficacia para prevenir el COVID-19 sintomático y, como medida adicional de seguridad, ha pasado 2 meses después de que aproximadamente la mitad de los participantes hayan recibido su dosis final.
Los participantes en el seminario web de los NIH acordaron que el primer EUA para una vacuna COVID-19 cambiará el panorama para el ensayo de fase III de esa vacuna y otros. ¿Debe continuar el ensayo ciego para asegurarse de que los primeros beneficios se desarrollen durante un período de tiempo más largo, o las personas del grupo placebo deben recibir la vacuna inmediatamente? ¿Qué pasa si detener el ensayo inicial temprano reduce su capacidad para detectar efectos secundarios raros, evaluar cuánto tiempo dura la protección o comparar la eficacia de la vacuna en los adultos mayores con la de los adultos jóvenes?
Momento de los ensayos de eficacia de la vacuna Operation Warp Speed
Los ensayos de eficacia planificados por Operation Warp Speed, el esfuerzo de la vacuna COVID-19 de EE. UU., Planean realizar análisis provisionales de datos basados en diferentes números (aproximadamente 50, 100, 150) de participantes que desarrollan síntomas de enfermedad u otros ” eventos ” que permiten a los investigadores medir el impacto del candidato en las personas que reciben la vacuna frente a un placebo.
¿Y los ensayos de fase III en curso de otras vacunas deberían reemplazar su placebo por el que acaba de mostrar eficacia? ¿Los participantes de esos otros ensayos abandonarán en masa? ¿Se negará la gente incluso a unirse a nuevos ensayos de otras vacunas candidatas, razonando que pueden obtener una que ya funcione hasta cierto punto?
Para todas estas preguntas, Grady le dice a Science Insider, la ecuación ética “se reduce a un cálculo bastante simple”: el valor individual versus el valor social.
Durante el seminario web, el filósofo Joseph Millum enmarcó el tema como “fundamental” para toda la investigación clínica. “La investigación clínica es éticamente desafiante porque expone a los participantes a riesgos en beneficio de otros, no en beneficio de los propios participantes”, dijo Millum, quien trabaja con Grady en el Centro Clínico de los NIH.
Sin embargo, los científicos y los especialistas en ética no siempre resuelven el cálculo simple de la misma manera. Grady dice que si los primeros resultados de una vacuna candidata a COVID-19 conducen a una EUA, los participantes en ese ensayo tendrían derecho a saber si habían recibido un placebo sin valor o una vacuna que potencialmente podría ayudarlos. “Es un beneficio al que las personas en el ensayo deberían tener acceso”, sostiene.
Millum responde que existe la necesidad de equilibrar el riesgo para el individuo en un estudio ciego versus el beneficio para la sociedad de continuar el ensayo. “Los participantes en el grupo de placebo sólo están expuestos al riesgo en el sentido de que los investigadores no están proporcionando algo que pueda proteger”, dijo en el seminario web. Si la probabilidad de que una persona en el ensayo esté expuesta al SARS-CoV-2 es relativamente baja, dijo Millum, entonces continuar con el estudio ciego “podría justificarse” a la luz de la necesidad de “recopilar información socialmente valiosa”. Esto es especialmente cierto, agregó, dado que el mundo probablemente se beneficiará de tener más de una vacuna COVID-19, tanto por las necesidades de las diferentes poblaciones como para que la oferta pueda satisfacer la demanda.
Steven Goodman, epidemiólogo de la Universidad de Stanford, estuvo de acuerdo y enfatizó que los estudios de vacunas difieren “dramáticamente” de los ensayos de tratamiento, que tienen como objetivo ayudar a las personas que tienen una enfermedad.
“Si alguien me preguntara si primero se debe administrar una terapia para una enfermedad grave a las personas que participan en los grupos de control del ensayo clínico que prueba esa terapia”, razonó Goodman, “yo diría, ‘absolutamente, sí'”. Pero las personas que reciben un placebo en un ensayo de vacuna no lo necesita de la misma manera que las personas enfermas necesitan un tratamiento, argumentó. Una vacuna ampliamente utilizada, señaló, puede crear inmunidad de “grupo” al reducir la propagación de un virus en una comunidad. “Si todos los que le rodean han recibido una vacuna altamente eficaz, no la necesita”, dijo Goodman. “Eso demuestra que no tienes un problema que necesite tratamiento, pero la población sí”. Y lo que es más, las personas tienen muchas formas no médicas de protegerse del SARS-CoV-2, incluidas las máscaras y el distanciamiento social. “De hecho, si puede hacer esas cosas, podría reducir su riesgo individual más de lo que podría lograr una vacuna parcialmente eficaz”, dijo.
Grady dijo que las preguntas se vuelven mucho más complicadas cuando se trata del impacto de un EUA en otros ensayos de la vacuna COVID-19. Si aún no ha comenzado un ensayo con un candidato diferente, las consideraciones éticas pueden exigir el uso del producto recién autorizado en lugar de un placebo. Estos estudios, conocidos como ensayos de no inferioridad o superioridad, son más lentos y costosos que los ensayos que comparan una vacuna con un placebo. Si un ensayo ya está en marcha, especialmente si está cerca de estar completamente inscrito, los investigadores podrían explicar a los participantes el valor para la sociedad de continuar con el estudio ciego. Ellos podrían optar por seguir con el estudio, dice, especialmente si se les dio esta promesa: “Cuando termine este ensayo, le daremos la vacuna que sea más eficaz”.
Si la vacuna aprobada solo ofrece un beneficio modesto, agrega Grady, los participantes pueden estar más dispuestos a continuar en un estudio ciego. Una probabilidad del 50% de recibir una vacuna potencialmente mejor permaneciendo en el ensayo podría, al final, ser una mejor apuesta. Muchas personas en los ensayos de vacunas también tienen fuertes motivos altruistas para participar, señala. Y si la primera vacuna COVID-19 que recibe una EUA o aprobación es escasa, el incentivo para abandonar el ensayo puede ser menor. “Si no está disponible, no está disponible”, dice Grady. Aquellos que participan en un estudio de un candidato no probado al menos tienen alguna posibilidad de estar protegidos.
Si una EUA o una aprobación total interrumpe los ensayos de vacunas, dice Berkley, los estudios de “puente” podrían llenar el vacío. Si los investigadores pueden identificar los factores inmunitarios que se correlacionan con la protección de la vacuna aprobada, entonces los ensayos de eficacia pueden girar para evaluar rápidamente si otros candidatos desencadenan una respuesta similar, evitando una comparación con placebo. (Los investigadores tendrían que informar a los posibles participantes que existía una vacuna probada, pero no enfrentarían el dilema ético más serio que presenta un placebo). Esos correlatos de protección podrían ser prueba suficiente de eficacia para una EUA o la aprobación total de un COVID. 19 vacuna. Es la misma práctica que se utiliza para aprobar la vacuna contra la influenza de cada año. Los estudios puente también se utilizan de forma rutinaria después de que una vacuna se prueba en un ensayo de eficacia para demostrar que funciona en diferentes poblaciones.
Los investigadores sospechan que el signo revelador de la eficacia de una vacuna COVID-19 serán los anticuerpos que “neutralizan” el pico, la proteína de superficie del SARS-CoV-2, evitando que el virus infecte las células.
Si los ensayos encuentran que cierto nivel de estos anticuerpos neutralizantes se correlaciona con la protección contra infecciones o enfermedades graves, pueden servir como punto de referencia para comparar vacunas en desarrollo con vacunas probadas. “Creo que esa es la forma en que finalmente se hará”, dice Berkley.
Por otra parte, muchas vacunas en el mercado no tienen una correlación clara de protección, y las respuestas inmunitarias más allá de los anticuerpos al pico podrían desempeñar un papel clave en la protección de COVID-19. “Si resulta que la hipótesis de un pico de proteína resulta no ser correcta, ese es todo el conjunto de vacunas de primera línea”, dice Berkley. Los estudios puente, dice, “serán un desafío si se le ocurre un enfoque completamente nuevo”.
Grady dice que está contenta de ver que estos temas complicados están yendo más allá de las discusiones clandestinas entre funcionarios de salud pública, especialistas en ética y científicos. “Esto es algo de lo que todo el mundo necesita hablar”.
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