Según la OMS, la epilepsia es una enfermedad neurológica muy común que afecta a casi 65 millones de personas en el mundo, con alta carga económica, baja calidad de vida y discapacidad a largo plazo. Se caracteriza por descargas eléctricas anormales excesivas que pueden conducir a la aparición de convulsiones recurrentes.
Por Dra. Karolina Urban, PhD – VP Asuntos científicos y médicos Avicanna / Dra. Clara Lemus, MD. – directora de programas médicos Avicanna
Un desafío para establecer un tratamiento es la dificultad de identificar la etiología de la regeneración de convulsiones y las diversas manifestaciones clínica. A pesar de más de 27 fármacos anti-epilépticos (FAE), actualmente disponibles para tratar la epilepsia, casi el 30% de pacientes sigue sin tratamiento efectivo.
Los FAE no previenen la causa subyacente de la epileptogénesis, sino que limitan la generación de convulsiones. La farmaco-resistencia se clasifica como la incapacidad de lograr el ontrol de una convulsión después del uso de dos o más FAE elegidos y tolerados. Esto posiciona a los pacientes en riesgo de sufrir muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP), o desarrollar deficiencias conductuales, cognitivas o psicosociales.
Desafortunadamente, las convulsiones recurrentes provocan daño en el cerebro y afectar su desarrollo. durante décadas, los pacientes y los padres de niños que tienen epilepsia han recurrido a CBM, buscando una alternativa para tratar esta complicada condición.
Este artículo actualizará sobre el estado de los medicamentos a base de cannabinoides para la reducción de las convulsiones, incluyendo el contexto histórico de uso, resaltando la evidencia, y abarcando otros cannabinnoides como delta-9-tetrahidrocannabinol. De la misma manera, resaltará el interés clínico en curso sobre el desarrollo de nuevos medicamentos derivados de cannabis, exponiendo algunas de las limitaciones de los productos farmacéuticos disponibles actualmente (Epidiolex) y CBM en los mercados mundiales de cannabis medicinal.
El SEC y los cannabinoides
El estudio del sistema endocannabinoide (SEC) ha conducido a avances en la comprensión de las interacciones cannabinoide-receptor y ha aumentado la necesidad de comprender mejor el mecanismo de acción subyacente de los fitocannabinoides. El SEC contribuye con la modulación de la actividades sináptica (excitación/inhibición), fundamental en el desarrollo neurológico y mantenimiento de la salud. Se ha demostrado que el SEC ayuda con la proliferación de progenitores neurales, plasticidad sináptica y guía axonal. La epilepsia se asocia con disfución del SEC y neuroinflamación subyacente.
Para los pacientes con epilepsia, la disfusión de la actividad eéctrica en el cerebro puede deberse a múltiples razones. Por lo tanto, el fármaco anticonvulsivo ideas debe involucrar múltiples blancos para equilibar dicha actividad eléctrica. Dado el papel del SEC en la actividad sináptica, el uso potencial de fitocannabinoides brinda una oportunidad para el desarrollo de nuevos fármacos anti-epilépticos.
La mayor parte de la literatura se ha centrado en CBD, uno de los fitocannabinoides más comunes y a su vez, el ingrediente farmacéutico activo de Epidiolex, aprobado por la FDA. Sin embargo, la evidencia sobre la reducción de convulsiones con extractos de cannabinoides con otros compuestos, demuestra el potencial de otras interacciones cannabinoide-receptor que podrían beneficiar a los pacientes con epilepsia. Lo particularmente atractivo sobre el uso de cannabinoides son las diversas interacciones en diferentes blancos, es decir, receptores que pueden abordar la limitación actual de los FAE disponibles.
Por ejemplo, se ha demostrado que el CBD ejerce accionesanti-epilépticas a través de la inhibición neuronal de los canales GABA sinápticos y extra-sinápticos, la modulación del calcio intracelular por antagonismo en los receptores, como el THC, han demostrado tener efectos anti-convulsivos adicionales.
Los estudios in vivo preclínicos también se han centrado principalmente en el BD en una variedad de convulsiones con resultados generalizados dados por la supresión de las convulsiones tónicas, protección contra convulsiones tónico-clónicas, disminución de la latencia y atenuación de la gravedad de las mismas. Además, algunos de estos estudios también han destacado los efectos neuro-protectores, incluido el potencial del CBD para prevenir la muerte celular secundaria a convulsiones.
Historia del uso de CBM en Epilepsia clínica
El primer reconocimiento en las revistas médicas fue el del cirujano británico William O’Shaughnessy, quien informó sobre el uso de cannabis para el tratamiento de epilepsia a mediado del siglo XIX. El Dr. William escribió: “Se colocó una sola gota de tintura espirituosa de cannabis en la lengua del niño a las 10 pm. ningún efecto inmediato fue perceptible, y en 1 hora y media se administraron 2 gotas más. En ese estado de somnolencia, continuó por 4 días totalmente libre de síntomas convulsivos de cualquier tipo”.
A pesar de la evidencia del Dr. O’Shaughnessy y otros médicos, la inclusión del cannabis como una droga en la Lista I, impidió que la investigación en curso condujera a una mejor comprensión de cómo el cannabis reducía las convulsiones. sin embargo, el descubriminto del SEC y los efectos de los fitocannabinoides permitió iluminar la potencial relación entre la epilepsia y los cannabinoides.
En 2019, la FDA aprobó Epidiolex, una tintura de aceite a base de CBD para el tratamiento del síndrome de Lennox Gastaut, Dravet y complejo de esclerosis tuberosa en niños mayores de un año. Epidiolex contiene la versión purificada de CBD, La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/Kg dos veces al día, con incrementos hsta de 10 mg/Kg/día, con un máximo de 20 mg/Kg por dosis/día total.
Para los pacientes entre 2 y 55 años de edad con SLG, dosis entre 10-20 mg/Kg/día dieron como resultado una disminución significativa (44%) en convulsiones (atónicas y tónico-clónicas). Se manera simimlar, en pacientes de 2-18 años con SD, se evidenció una disminución del 39% de convulsiones con una dosis diaria de 20 mg/Kg. En la gráfica 1 Espinosa y colegas, exponen la eficacia clínica y aspectos farmacológicos de los cannabinoides comparados con placebo en dichos estudios.
niveles de endocannabinoides y sus subproductos, así como interactuar directamente con muchos receptores cerebrales.
A pesar de la aprobación por FDA, la lenta aprobación regulatoria o alto costo del medicamento, agudizan las brechas en el acceso a Epidiolex. En muchos países, el único acceso a CBM es a través de canales de cannabis medicinal. En Canadá, los pacientes requieren autorización del médico; en Colombia esto no cambia mucho, los pacientes deben contar con una valoración previa por médicos entrenados y con una prescripción para acceder de forma legal a este tipo de terapias. el acceso incluye productos con CBD purificado y otros con dosis bajas de THC. Hay evidencia que sugiere que para algunos pacientes la adicción de THC resulta benéfica, ya que conduce a reducciones significativas de las convulsiones.
Desafíos en el acceso y nuevas pruebas para otros cannabinoides
El acceso a CBM a través de las regulaciones de cannabis medicinal creó una oportunidad para realizar estudios prospectivos de evidencia del mundo real y evaluar otros cannabinoides en epilepsias. En Australia, una encuesta de adultos y niños informa una disminución del 90% y el 71% en la frecuencia de las convulsiones y perfiles de efectos secundarios, respectivamente, con el uso de CBM (Suraev y colleges’ 2017). Otro estudio observacional informó que una reducción en la frecuencia de las convulsiones fue más prominente en pacientes que usaban extractos ricos en CBD (71%), que cuando usaban CBD purificado (36%) [Pamplona y colegas, 2018]. Además, las personas informaron usar 4.5 veces menos extractos ricos en CBD que CBD purificado.
En un estudio abierto con dosis escalonadas, pediátricos con ecefalopatía epiléptica recibieron un producto con extracto de THC:CBD 1:20 más su régimen anticonvulsivo (Huntsman y colegas, 2019). Los participantes recibieron hasta 10-12 mg/Kg/día de CBD e informaron una disminución en las convulsiones. Se evidenció un mejor control de las convulsiones en dosis más bajas de CBD con THC, destacando la sinergía entre los cannabinoides. Recientemente, en una serie de casos, se informó que los pacientes pediátricos con epilepsia resistente tuvieron una reducción significativa en la frecuencia de las convulsiones adicionando dosis bajas de THC (Nowicki y colegas, 2021). Esto permitió a los autores resaltar la necesidad de realizar más estudios sobre CBM con otras proporciones y/o concentraciones de cannabinoides
tres ensayos clínicos que evaluaron la eficacia del CBD como terapia adyuvante
en SD y SLG¨
Estado actual de CBM
En muchos países del mundo no se ha aprobado Epidiolex. Además, el alto costo del producto ha llevado a marcos regulatorios que permiten prescribir extractos de aceite de CBD a pacientes con epilepsia refractaria. Estas regulaciones tenían como objetivo garantizar que los pacientes no recurrieran a mercados artesanales con productos de baja calidad, sino que, bajo la supervisión médica, pudieran acceder a productos de mayor calidad con aprobaciones regulatorias del país. La creación de tales marcos regulatorios ha brindado la oportunidad de evaluar registros médicos retrospectivos, realizar estudios observacionales prospectivos y encuestas.
En colaboración con Avicanna, el Dr. Peter Carlen, científico, epileptólogo del Krembil Brain Institute y el Toronto Western Hospital y líder en trastornos neurológicos, y su equipo están estudiando el potencial anticonvulsivo de varios compuestos cannabinoides. El Dr. Calen comenta: “Más investigaciones con CBD, CBD+THC (y otros cannabinoides) en el tratamiento de la epilepsia están justificados para un menor tratamiento de estos pacientes. Hasta ahora, la ciencia solo ha arañado la superficie de potencial farmaoterapéutico de los cannabinoides en epilepsia. Hay cientos de compustos bioactivos en la planta de cannabis, incluidos cannabinoides, terpenos y flavonoides que podrían tener un potencial anticonvulsivo. Dado que los tratamientos anti-epilépticos actuales fracasan en aproximadamente 1/3 de los pacientes, la investigación sobre el potencial terapéutico de los cannabinoides está fuertemente justificada”.
La colaboración del Dr. Carlen y Avicanna condujo a la presentación de una patente provisional titulada “Métodos para reducir o eliminar la incidencia de convulsiones y muerte súbita inesperada en epilepsia”. El grupo de investigación identificó una combinación única de compuestos cannabinoides que demostraron propiedades anticonvulsivas en comparación con compuestos purificados de BD o THC. Este candidatos a fármaco demuestra un gran potencial para tratar formar intratables de epilepsias con alto riesgo de muerte súbita inesperada.
Enfoque de Avicanna sobre los CBM
De acuerdo con la opinión de médicos en Canadá y otros países, Avicanna continúa evaluado varios CBM para indicaciones clínicas particulares, al tiempo que brinda seguridad, consistencia y productos estables para pacientes que buscan recurrir al cannabis por motivos terapéuticos. Avicanna se ha asociado con varias instituciones de investigación líderes para realizar estudios de descubrimiento de fármacos, preclínicp y del mundo real sobre sus productos en diversas condiciones médicas.
Para recibir más información sobre el programa Farmacia Magistral de Avicanna, visite http://fm.avicanna.com/ o escriba a Educación Médica, a través del whatsapp (+57) 322 277 7380
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