El papel del sistema endocannabinoide en procesos inflamatorios y alérgicos a nivel de la piel ha sido identificado, al igual que numerosos efectos inmunomoduladores que incluyen supresión de la producción de sustancias proinflamatorias, citocinas, entre otros.
Por Dra Clara Lemus Gallego, MD – Directora programas médicos Avicanna LATAM SAS
El sistema endocannabinoide y la piel
La piel y sus anexos (glándulas sebáceas, glándulas sudoríparas, los folículos pilosos) no son sólo una barrera pasiva sino todo un sistema con destacadas funciones neuro-inmuno- endocrinas con redes neurales bien definidas, y un gran número de células no neuronales y estructuras o mini órganos como las glándulas sebáceas, sudoríparas y los folículos pilosos. Investigaciones recientes han permitido identificar un sistema endocannabinoide funcional en la piel implicado en varias funciones tales como diferenciación celular, proliferación, apoptosis, producción de citocinas, hormonas y otros mediadores contribuyendo al equilibrio del sistema inmune y la tolerancia de las células de la piel. Por otra parte, se ha identificado su rol en cuadros clínicos como seborrea, dermatitis alérgica, prurito, dolor, psoriasis, acné, cáncer de piel y alteraciones en el crecimiento del cabello, entre otros (Eagleston, L. R, Kalani, N. K, Patel, R. R, Flaten, H. K, Dunnick, C. A, & Dellavalle, R. P. (2018). Cannabinoids in dermatology: a scoping review. Dermatology Online Journal, 24(6). Retrieved from https://escholarship.org/uc/item/7pn8c0sb) – ver figura 1, en donde se describen las funciones del SEC en la piel y sus anexos.
El papel del sistema endocannabinoide en procesos inflamatorios y alérgicos a nivel de la piel ha sido identificado, al igual que numerosos efectos inmunomoduladores que incluyen supresión de la producción de sustancias proinflamatorias, citocinas, entre otros.
Los efectos del agonismo CB1 (receptores del SEC) en procesos inflamatorios de la piel fueron estudiados en modelos animales, encontrándose una mayor recuperación de la función de la barrera epidérmica en los sujetos tratados con cannabinoides en comparación con otro vehículo tópico (p<0.001). Además, el agonismo del CB1 disminuye el grosor del pliegue cutáneo tanto en la inflamación aguda como crónica de la piel. En animales con dermatitis atópica inducida, los sujetos tratados con cannabinoides, en comparación con el tratamiento con el vehículo tópico, los agonistas CB1 redujeron significativamente el reclutamiento de mastocitos (p<0.01) y redujeron la concentración sanguínea de histamina (p<0.05). Dada la notable disminución en la liberación de mediadores inflamatorios, el agonismo tópico de CB1 puede ser útil en varias afecciones relacionadas con la activación de los mastocitos, como la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto, la psoriasis u otras condiciones inflamatorias de la piel. (Hashim PW, Cohen JL, Pompei DT, Goldenberg G. Topical cannabinoids in dermatology. Cutis. 2017;100(1):50‐52).
Por otro lado, en el caso del cannabidiol, conocido actualmente como CBD, este actúa inhibiendo la enzima FAAH (amida hidrolasa de ácido graso), la cual está involucrada en el metabolismo de la anandamida (endocannabinoide) y, por lo tanto, permite que esta última actúe por un tiempo más prolongado a nivel de los receptores CB1. Este mecanismo está involucrado en el efecto terapéutico del CBD en condiciones inflamatorias de la piel. (Silote GP, Sartim A, Sales A, et al. Emerging evidence for the antidepressant effect of cannabidiol and the underlying molecular mechanisms. J Chem Neuroanat. 2019;98:104‐116. doi:10.1016/ j.jchemneu.2019.04.006).
Con base en lo anterior, se puede concluir que el sistema endocannabinoide ha sido claramente identificado en piel con funciones que, sin ser completas, se enmarcan en la regulación de los siguientes procesos:
- Inflamación
- Proliferación
- Diferenciación
- Apoptosis
- Síntesis de lípidos
- Estimulación folículo piloso
- Dolor
- Prurito
Evidencia actual en Dermatología: terapias alternativas con cannabinoides
Epidermólisis Bullosa
Actualmente, la epidermólisis bullosa (EB) está catalogada como una enfermedad huérfana con un impacto devastador en la calidad de vida de los pacientes. Se define como un grupo de condiciones de la piel genéticamente heterogéneas en las que los pacientes tienen piel y mucosas frágiles con aparición de ampollas tras cualquier traumatismo leve. La EB se caracteriza por ampollas y heridas repetidas, a menudo con deterioro de la cicatrización de heridas, lo que lleva a una cascada de problemas secundarios, que incluyen lesiones crónicas, cicatrices, deformidades, infecciones y síntomas extracutáneos.
La enfermedad se divide en varios tipos según el nivel de formación de ampollas, incluyendo EB simplex (EBS), EB de unión (JEB) y EB distrófica (DEB), la cual se subdivide en DEB recesivo (RDEB) y DEB dominante (DDEB). (Schräder NHB, Gorell ES, Stewart RE, Duipmans JC, Harris N, Perez VA, Tang JY, Wolff AP, Bolling MC. Cannabinoid use and effects in patients with epidermolysis bullosa: an international cross-sectional survey study. Orphanet J Rare Dis. 2021 Sep 6;16(1):377. doi: 10.1186/s13023-021-02010-0. PMID: 34488820; PMCID: PMC8419930).
El dolor y el prurito son los síntomas principales de esta condición y representan uno de los retos en cuanto tratamiento de la enfermedad, ya que sigue existiendo insatisfacción de las necesidad de los pacientes en este sentido. Por esta razón, investigadores y profesionales de la salud unen esfuerzos en una búsqueda continua de nuevas opciones terapéuticas para ofrecer a la población de pacientes afectada por EB, no sólo para proporcionar un mejor manejo sintomático sino también bienestar. En ese contexto, se han reportado algunos series de casos, exponiendo el uso de medicamentos basados en cannabinoides (CBM) en pacientes con diagnóstico de epidermólisis bullosa, resaltando el reporte realizado tras un estudio observacional de Chelliah y colegas en el 2018, donde se evidencia que tras el CBD tópico hubo reducción significativa del uso de otros analgésicos, principalmente opioides orales, cicatrización de heridas más rápida, menos ampollas y una mejoría del dolor con el uso de cannabidiol.
De la misma manera, Schräder y colegas en el mismo año, presentaron tres pacientes con EB a los que se les prescribieron cannabinoides (THC y CBD) por vía sublingual, informando mejoría en las puntuaciones de dolor, reducción del prurito y reducción de la ingesta general de analgésicos convencionales. (Schräder NHB, Duipmans JC, Molenbuur B, Wolff AP, Jonkman MF. Combined tetrahydrocannabinol and cannabidiol to treat pain in epidermolysis bullosa: a report of three cases. Br J Dermatol. 2019 Apr;180(4):922-924. doi: 10.1111/bjd.17341. Epub 2018 Nov 14. PMID: 30347109; PMCID: PMC7379189.).
Teniendo en cuenta lo anterior, la relevancia de datos de evidencia del mundo real RWE, los estudios observacionales y las anécdotas de pacientes con diferentes condiciones médicas que ponen en evidencia los posibles múltiples potenciales beneficios de los cannabinoides es innegable.
Dichos informes indican que los medicamentos basados en cannabinoides pueden aliviar el dolor, la inflamación, la ansiedad, el prurito, entre otras afecciones y sin duda, proporcionan un impacto positivo en la calidad de vida. Sin embargo, algunas brechas siguen acompañando el nivel de evidencia de los cannabinoides y aspectos como la caracterización del uso de cannabinoides en pacientes con diferentes condiciones clínicas sigue sin direccionarse, especialmente en aquellos con EB.
Schräder y colegas en el estudio titulado ¨Uso de cannabinoides y efectos en pacientes con epidermólisis ampollosa: un estudio de encuesta transversal internacional¨ realizado en el año en curso, evalúan el uso de CBM entre pacientes con epidermólisis bullosa, incluyendo diferentes tipos de CBM, los efectos sobre los diferentes síntomas causados por EB (ver Gráfica 1), progresión de la enfermedad y el impacto en el bienestar (ver Gráfica 2) y el uso concomitante de otros medicamentos. Como se observa en la gráfica 1 sobre los efectos de los cannabinoides en los síntomas de EB, cabe resaltar que los pacientes presentaron mucha mejoría (barras color gris) o mejoría significativa en síntomas generales (33%), dolor (25%), inflamación de la piel (19%), tiempo de cicatrización (19%) y prurito (17%), lo cual confirma un efecto terapéutico importante de los cannabinoides. Por otro lado, la gráfica 2 nos muestra los resultados sobre el bienestar, evidenciando mucha mejoría en los aspectos evaluados como los niveles de energía (13%), movilidad, (16%) ansiedad (18%), estado de ánimo (21%), apetito (22%), sueño (29%) y habilidad para relajarse (29%). Es claro que estos aspectos permiten determinar el impacto de los cannabinoides en el bienestar del paciente con EB, pues todos están relacionados con la funcionalidad del individuo, confirmando que los cannabinoides podrían mejorar la calidad de vida.
Este es el primer resumen internacional de pacientes diagnosticados con EB que informa sobre le uso de cannabis medicinal en esta condición dermatológica, lo cual contribuye directamente con el robustecimiento de la evidencia existente en esta patología, brindando nuevas esperanzas de alternativas terapéuticas para estos pacientes.
Los resultados presentados son similares a los reportados en la serie de casos referenciada anteriormente, pues se destacó el uso de cannabinoides por administración tópica y sublingual con efectos enmarcados en la reducción del dolor, del prurito, inflamación y el uso de otros medicamentos, específicamente los opioides.
En cuanto a los efectos los cannabinoides tópicos, cabe resaltar que los efectos secundarios psicotrópicos o sistémicos son muy limitados, y adicionalmente, tanto para los pacientes como para sus cuidadores y familia, está opción de administración es muy conveniente debido a la facilidad de aplicación, la alta carga de problemas relacionados con la de piel, y el deseo de minimizar los efectos secundarios de medicamentos orales.
Consecuentemente, el uso de CBD tópico fue muy frecuente en niños con EB y cabe resaltar que el acceso legal a productos con CBD aislado influye drásticamente en la preferencia por esta opción terapéutica. No existe una dosis específica de CBD que sea adecuada para todos los pacientes La combinación o la dosis de cada componente es única y sin duda, la sensibilidad a los cannabinoides es el factor determinante para definir la dosis y la proporción o relación ajustada para cada individuo.
La mayoría de los participantes usaron CBM al menos una vez al día, subrayando el grado de intervención necesario para controlar los síntomas de la EB. Las dosis informadas y la frecuencia del uso mostraron heterogeneidad en el cambio a lo largo del tiempo.
Otras enfermedades inflamatorias de la piel
Teniendo en cuenta la mayoría de las publicaciones, se podría decir que compuestos dirigidos tanto a receptores TRP como a los receptores cannabinoides han surgido como estructuras líderes importantes y candidatos a medicamentos para el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias de la piel tales cómo acné vulgaris, dermatitis atópica y de contacto, psoriasis, prurito, tumores de la piel, entre otras. Hoy en día parece oportuna la validación clínica de los resultados prometedores observados en cultivos celulares y modelos animales de dichas enfermedades. (Eagleston, L. R, Kalani, N. K, Patel, R. R, Flaten, H. K, Dunnick, C. A, & Dellavalle, R. P. (2018). Cannabinoids in dermatology: a scoping review. Dermatology Online Journal, 24(6). Retrieved from https://escholarship.org/uc/item/7pn8c0sb; Río CD, Millán E, García V, Appendino G, DeMesa J, Muñoz E. The endocannabinoid system of the skin. A potential approach for the treatment of skin disorders. Biochem Pharmacol. 2018;157:122-133. doi:10.1016/j.bcp.2018.08.022).
De la misma manera, dentro los mecanismos estudiados sobre el rol del SEC en el folículo piloso (Figura 2), se ha identificado que los cannabinoides pueden ser una potencial alternativa terapéutica para el hirsutismo (Río CD, Millán E, García V, Appendino G, DeMesa J, Muñoz E. The endocannabinoid system of the skin. A potential approach for the treatment of skin disorders. Biochem Pharmacol. 2018;157:122-133. doi:10.1016/j.bcp.2018.08.022).
Diversos trastornos cutáneos relacionados con el estrés oxidativo y el sistema antioxidante aberrante, como por ejemplo el foto-envejecimiento, el pénfigo, el vitíligo, rosácea, pueden también verse beneficiados con el uso de cannabidiol por sus comprobadas propiedades antioxidantes. Con el fin de tener un mejor entendimiento sobre los posibles efectos farmacológicos de los cannabinoides en la piel, recordemos que las citoquinas desestabilizan la función de barrera cutánea al suprimir la expresión de queratinas, filagrina y cadherinas desmosomales.
Por lo tanto, la manipulación dirigida del SEC durante las diferentes fases de la dermatitis atópica podría ser beneficiosa para controlar las respuestas inflamatorias e inmunes y los cambios posteriores en los queratinocitos, con un efecto beneficioso general sobre la preservación de la función de barrera epidérmica (Río CD, Millán E, García V, Appendino G, DeMesa J, Muñoz E. The endocannabinoid system of the skin. A potential approach for the treatment of skin disorders. Biochem Pharmacol. 2018;157:122-133. doi:10.1016/j.bcp.2018.08.022)
Si bien estos resultados presentados sobre el uso de cannabinoides en epidermólisis bullosa y en otras enfermedades inflamatorias de la piel demuestran ser prometedores, la necesidad de realizar más ensayos clínicos aleatorizados y dobles ciegos con intervenciones con preparaciones farmacéuticamente estandarizadas derivadas de cannabinoides (CBM) sigue latente, pues esta es la vía adecuada para robustecer la evidencia científica sobre la eficacia y seguridad del cannabidiol y otros cannabinoides para el tratamiento de la epidermólisis ampollosa y otras múltiples condiciones médicas carentes de terapias innovadores y accesibles para los pacientes.
Avicanna Inc a la luz de la ciencia
El equipo médico y de investigación de Avicanna está trabajando continuamente en la creación de alianzas con instituciones académicas y de salud a nivel nacional e internacional con el fin de contribuir activamente con la evidencia científica sobre el uso de medicamentos derivados de cannabinoides en diversas condiciones médicas, incluída la epidermólisis bullosa.
Dentro de dichas oportunidades, Avicanna Inc en alianza con el Hospital Sick Kids en Toronto y médicos dermatólogos de renombre de esta institución, están ejecutando varios estudios preclínicos y de RWE con el fin de evaluar diversos aspectos relacionados con EB y el perfil de efectividad y seguridad de nuestras formulaciones tópicas con cannabinoides en dicha enfermedad dermatológica.
Así mismo, en Colombia ofrecemos el programa de Farmacia magistral, educación médica y programa de apoyo a pacientes AviCare apuntando a mejorar el acceso a los pacientes a diversas formulaciones con cannabinoides, incluyendo diferentes formas farmacéuticas como formulaciones tópicas avanzadas que están sustentadas por evidencia científica con altos estándares de calidad.
Para más información sobre el programa Farmacia Magistral de Avicanna, visite www.fm.avicanna.co o comuníquese con Educación médica al +57 322 222 7380.
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