Los síntomas neurológicos pueden deberse a múltiples causas. Pero, ¿llega el virus a las neuronas?
Por Stephani Sutherland – Artículo originalmente publicado en www.scientificamerican.com
Muchos de los síntomas que experimentan las personas infectadas con SARS-CoV-2 involucran al sistema nervioso. Los pacientes se quejan de dolores de cabeza, dolores musculares y articulares, fatiga y “confusión mental” o pérdida del gusto y el olfato, todo lo cual puede durar de semanas a meses después de la infección.
En casos graves, COVID-19 también puede provocar encefalitis o accidente cerebrovascular. El virus tiene efectos neurológicos innegables. Pero la forma en que realmente afecta a las células nerviosas sigue siendo un misterio. ¿Puede la activación del sistema inmunológico producir síntomas por sí sola? ¿O el nuevo coronavirus ataca directamente al sistema nervioso?
Algunos estudios, incluido un documento preimpreso reciente que examina tejido cerebral de ratones y humanos, muestran evidencia de que el SARS-CoV-2 puede penetrar en las células nerviosas y el cerebro . La pregunta sigue siendo si lo hace de forma rutinaria o solo en los casos más graves. Una vez que el sistema inmunológico se pone en marcha, los efectos pueden ser de gran alcance, incluso llevando a las células inmunitarias a invadir el cerebro, donde pueden causar estragos.
Algunos síntomas neurológicos son mucho menos graves pero parecen, en todo caso, más desconcertantes. Un síntoma, o conjunto de síntomas, que ilustra este acertijo y ha ganado cada vez más atención es un diagnóstico impreciso llamado “niebla mental”. Incluso después de que sus síntomas principales hayan disminuido, no es raro que los pacientes con COVID-19 experimenten pérdida de memoria, confusión y otros problemas mentales. Lo que subyace a estas experiencias aún no está claro, aunque también pueden deberse a la inflamación en todo el cuerpo que puede acompañar al COVID-19. Sin embargo, muchas personas desarrollan fatiga y confusión mental que dura meses incluso después de un caso leve que no estimula al sistema inmunológico a descontrolarse.
Otro síntoma generalizado llamado anosmia, o pérdida del olfato, también podría originarse por cambios que ocurren sin que los nervios mismos se infecten. Las neuronas olfativas, las células que transmiten los olores al cerebro, carecen del sitio de acoplamiento primario, o receptor, para el SARS-CoV-2, y no parecen infectarse. Los investigadores todavía están investigando cómo la pérdida del olfato podría resultar de una interacción entre el virus y otro receptor en las neuronas olfativas o de su contacto con células no nerviosas que recubren la nariz.
Los expertos dicen que no es necesario que el virus ingrese a las neuronas para causar algunos de los misteriosos síntomas neurológicos que ahora emergen de la enfermedad.
Muchos efectos relacionados con el dolor podrían surgir de un ataque a las neuronas sensoriales, los nervios que se extienden desde la médula espinal por todo el cuerpo para recopilar información del entorno externo o procesos corporales internos. Los investigadores ahora están avanzando en la comprensión de cómo el SARS-CoV-2 podría secuestrar las neuronas sensibles al dolor, llamadas nociceptores, para producir algunos de los síntomas característicos de COVID-19.
El neurocientífico Theodore Price, que estudia el dolor en la Universidad de Texas en Dallas, tomó nota de los síntomas reportados en la literatura temprana y citados por los pacientes de su esposa, una enfermera practicante que ve a personas con COVID de forma remota. Estos síntomas incluyen dolor de garganta, dolores de cabeza, dolores musculares en todo el cuerpo y tos intensa. (La tos es provocada en parte por células nerviosas sensoriales en los pulmones).
Curiosamente, algunos pacientes informan de la pérdida de una sensación particular llamada quimétesis, lo que los deja incapaces de detectar chiles picantes o menta fría, percepciones transmitidas por nociceptores, no por células gustativas. Si bien muchos de estos efectos son típicos de las infecciones virales, la prevalencia y persistencia de estos síntomas relacionados con el dolor, y su presencia incluso en casos leves de COVID-19, sugieren que las neuronas sensoriales podrían verse afectadas más allá de las respuestas inflamatorias normales a la infección. Eso significa que los efectos pueden estar directamente relacionados con el virus mismo. “Es simplemente sorprendente”, dice Price. Los pacientes afectados “todos tienen dolores de cabeza, y algunos de ellos parecen tener problemas de dolor que suenan a neuropatías”, un dolor crónico que surge del daño a los nervios. Esa observación lo llevó a investigar si el nuevo coronavirus podría infectar a los nociceptores.
El principal criterio que utilizan los científicos para determinar si el SARS-CoV-2 puede infectar células de todo el cuerpo es la presencia de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), una proteína incrustada en la superficie de las células. ACE2 actúa como un receptor que envía señales a la célula para regular la presión arterial y también es un punto de entrada para el SARS-CoV-2. Así que Price fue a buscarlo en neuronas humanas en un estudio que ahora se publica en la revista PAIN .
Los nociceptores, y otras neuronas sensoriales, viven en grupos discretos , que se encuentran fuera de la médula espinal, llamados ganglios de la raíz dorsal (GRD). Price y su equipo obtuvieron células nerviosas donadas después de la muerte o cirugías de cáncer. Los investigadores realizaron la secuenciación de ARN, una técnica para determinar qué proteínas está a punto de producir una célula, y utilizaron anticuerpos para atacar la propia ACE2. Descubrieron que un subconjunto de neuronas DRG contenía ACE2, proporcionando al virus un portal hacia las células.
Las neuronas sensoriales envían largos zarcillos llamados axones, cuyas terminaciones detectan estímulos específicos en el cuerpo y luego los transmiten al cerebro en forma de señales electroquímicas. Las neuronas DRG particulares que contenían ACE2 también tenían las instrucciones genéticas, el ARNm, para una proteína sensorial llamada MRGPRD. Esa proteína marca las células como un subconjunto de neuronas cuyas terminaciones se concentran en las superficies del cuerpo, la piel y los órganos internos, incluidos los pulmones, donde estarían preparadas para contraer el virus.
Price dice que la infección nerviosa podría contribuir a síntomas agudos y duraderos de COVID. “El escenario más probable sería que los nervios autónomos y sensoriales se vean afectados por el virus”, dice. “Sabemos que si las neuronas sensoriales se infectan con un virus, puede tener consecuencias a largo plazo”, incluso si el virus no permanece en las células.
Pero, agrega Price, “no es necesario que las neuronas se infecten”. En otro estudio reciente, comparó datos de secuenciación genética de células pulmonares de pacientes con COVID y controles sanos y buscó interacciones con neuronas DRG humanas sanas. Price dice que su equipo encontró muchas moléculas de señalización del sistema inmunológico llamadas citoquinas de los pacientes infectados que podrían interactuar con los receptores de las neuronas. “Es básicamente un montón de cosas que sabemos que están relacionadas con el dolor neuropático”. Esa observación sugiere que los nervios podrían estar sufriendo un daño duradero de las moléculas inmunes sin ser directamente infectados por el virus.
Anne Louise Oaklander, neuróloga del Hospital General de Massachusetts, que escribió un comentario que acompaña al artículo de Price en PAIN, dice que el estudio “fue excepcionalmente bueno”, en parte porque utilizó células humanas. Pero, agrega, “no tenemos evidencia de que la entrada directa del virus en las células [nerviosas] sea el principal mecanismo de daño celular [nervioso]”, aunque los nuevos hallazgos no descartan esa posibilidad. Es “absolutamente posible” que las condiciones inflamatorias fuera de las células nerviosas puedan alterar su actividad o incluso causar daño permanente, dice Oaklander. Otra posibilidad es que las partículas virales que interactúan con las neuronas podrían provocar un ataque autoinmune a los nervios.
Se cree que ACE2 es el principal punto de entrada del nuevo coronavirus. Pero Rajesh Khanna, neurocientífico e investigador del dolor de la Universidad de Arizona, observa que “ACE2 no es el único juego en la ciudad para que el SARS-CoV-2 ingrese a las células”. Otra proteína, llamada neuropilina-1 (NRP1), “podría ser una puerta alternativa” para la entrada viral, agrega. NRP1 juega un papel importante en la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) y en el crecimiento de los axones largos de las neuronas.
Esa idea surgió de estudios en células y ratones. Se descubrió que NRP1 interactúa con la infame proteína de pico del virus, que utiliza para ingresar a las células. “Demostramos que se une a la neuropilina y que el receptor tiene potencial infeccioso”, dice el virólogo Giuseppe Balistreri de la Universidad de Helsinki, coautor del estudio con ratones, que se publicó en Science junto con un estudio separado en células. Parece más probable que NRP1 actúe como un cofactor con ACE2 que que la proteína sola proporcione la entrada del virus a las células. “Lo que sabemos es que cuando tenemos los dos receptores, tenemos más infecciones. Juntos, es mucho más poderoso ”, agrega Balistreri.
Esos hallazgos despertaron el interés de Khanna, que estaba estudiando el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una molécula con un papel reconocido desde hace mucho tiempo en la señalización del dolor que también se une a NRP1. Se preguntó si el virus afectaría la señalización del dolor a través de NRP1, por lo que lo probó en ratas en un estudio que también se publicó en PAIN . “Pusimos VEGF en el animal [en la pata] y, he aquí, vimos un dolor intenso en el transcurso de 24 horas ”, dice Khanna. “Luego vino el experimento realmente genial: colocamos VEGF y aumentamos al mismo tiempo, y ¿adivinen qué? El dolor se ha ido.”
El estudio mostró “lo que sucede con la señalización de la neurona cuando el virus le hace cosquillas al receptor NRP1”, dice Balistreri. “Los resultados son sólidos”, lo que demuestra que la actividad de las neuronas se vio alterada “por el toque del pico del virus a través de NRP1”.
En un experimento en ratas con una lesión nerviosa para modelar el dolor crónico, la administración de la proteína de punta solo atenuó los comportamientos de dolor de los animales. Ese hallazgo insinúa que un fármaco similar a un pico que se une a NRP1 podría tener potencial como un nuevo analgésico. Estas moléculas ya están en desarrollo para su uso en cáncer.
En una hipótesis más provocativa y no probada, Khanna especula que la proteína de pico podría actuar en NRP1 para silenciar a los nociceptores en las personas, quizás enmascarando los síntomas relacionados con el dolor muy temprano en una infección. La idea es que la proteína podría proporcionar un efecto anestésico cuando el SARS-CoV-2 comience a infectar a una persona, lo que podría permitir que el virus se propague más fácilmente. “No puedo excluirlo”, dice Balistreri. “No es imposible. Los virus tienen un arsenal de herramientas para pasar desapercibidos. Esto es lo mejor que saben: silenciar nuestras defensas ”.
Aún queda por determinar si una infección por SARS-CoV-2 podría producir analgesia en las personas. “Usaron una dosis alta de una parte del virus en un sistema de laboratorio y una rata, no un humano”, dice Balistreri. “La magnitud de los efectos que están viendo [puede deberse a] la gran cantidad de proteína viral que usaron. La cuestión será ver si el virus en sí puede [mitigar el dolor] en las personas “.
La experiencia de un paciente, Rave Pretorius, un hombre sudafricano de 49 años, sugiere que probablemente valga la pena continuar con esta línea de investigación. Un accidente automovilístico en 2011 dejó a Pretorius con varias vértebras fracturadas en el cuello y un extenso daño en los nervios. Dice que vive con un constante dolor de ardor en las piernas que lo despierta todas las noches a las 3 o 4 de la mañana. “Se siente como si alguien estuviera vertiendo agua caliente sobre mis piernas continuamente”, dice Pretorius. Pero eso cambió drásticamente cuando contrajo COVID-19 en julio en su trabajo en una empresa de fabricación. “Lo encontré muy extraño: cuando estaba enfermo de COVID, el dolor era soportable. En algunos momentos, sentí que el dolor se había ido. Simplemente no lo podía creer ”, dice. Pretorius pudo dormir toda la noche por primera vez desde su accidente. “Viví una vida mejor cuando estaba enfermo porque el dolor había desaparecido”, a pesar de tener fatiga y dolores de cabeza debilitantes, dice. Ahora que Pretorius se ha recuperado de COVID, su dolor neuropático ha regresado.
Para bien o para mal, COVID-19 parece tener efectos sobre el sistema nervioso. Aún se desconoce si incluyen la infección de los nervios, como ocurre con el SARS-CoV-2. La conclusión es que, si bien el virus aparentemente puede, en principio, infectar algunas neuronas, no es necesario. Puede causar muchos estragos desde el exterior de estas células.
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