Durante las últimas dos décadas, ha habido un resurgimiento del interés en el uso terapéutico de cannabinoides para tratar una variedad de afecciones.
Por Dr. Frantz Le Dévédec, PhD, Vicepresidente Ejecutivo de Investigación y Desarrollo de Productos / Dra. Karolina Urban, PhD, Vicepresidenta de Asuntos Médicos y Científicos
Durante las últimas dos décadas, ha habido un resurgimiento del interés en el uso terapéutico de cannabinoides para tratar una variedad de afecciones. Numerosos informes anecdóticos, estudios de evidencia del mundo real y ensayos clínicos (CTs) respaldan que la terapia basada en cannabinoides tiene un potencial significativo para tratar condiciones como dolor, espasticidad asociada con esclerosis múltiple (EM), náuseas, trastornos por estrés, cáncer, convulsiones, caquexia, glaucoma, VIH/SIDA y algunas enfermedades neurológicas degenerativas.
Sin embargo, los CTs en etapa temprana que incluían medicamentos basados en cannabinoides tenían diseños de estudio de mala calidad y se consideraron como “medicina exploratoria y/o de descubrimiento”. Uno de los desafíos críticos de estos estudios fue el uso de diversas formas de administración, como las vía oral o inhalada. Las diferencias en la administración de fármacos entre los métodos de administración oral y por inhalación tienen un impacto claro en los perfiles farmacocinéticos y farmacológicos de los cannabinoides, lo que afecta la eficacia del producto entre los pacientes. Además, estos medicamentos carecían de estandarización, lo que dificultaba la comprensión de la dosis administrada debido a la información limitada sobre la concentración por dosis. Críticamente, los investigadores a menudo notaron productos de baja calidad con una falta de pruebas de estabilidad, lo que afecta de manera preventiva la capacidad de informar las dosis precisas utilizadas. Además, El metanálisis o las revisiones sistemáticas a menudo no lograron capturar las diferencias en las formas de administración o la dosis total administrada, lo que condujo a pruebas deficientes o no concluyentes para varias afirmaciones médicas. Hasta la fecha, existen solo unos pocos estudios clínicos de rigor y calidad sustanciales que brindan evidencia de apoyo sobre los beneficios terapéuticos con ciertas formas de dosificación. Sigue habiendo lagunas en la evidencia para la mayoría de las condiciones examinadas, sin embargo, hay varios CTs aleatorizados registrados en curso que proporcionarán evidencia mejorada en los próximos años.
Definiciones clave:
Medicamentos farmacéuticos basados en cannabinoides: son medicamentos basados en cannabinoides que han pasado por ensayos clínicos completos y han recibido la aprobación de organismos reguladores como la FDA, Health Canada o las Agencias Europeas de Medicamentos (EMA).
Los medicamentos a base de cannabinoides son productos que están aprobados bajo las regulaciones de “cannabis medicinal” y no requieren registro de medicamentos. Estos todavía deben ser recetados por un proveedor de atención médica para un paciente para una afección en particular.
Recientemente, países como Colombia han legalizado el uso de cannabis con fines médicos. Esto ha llevado a una mayor investigación y desarrollo de productos, incluidas proporciones variables de cannabinoides en sistemas avanzados de administración de fármacos. Se están probando varios modos de formas de administración de cannabinoides en animales y humanos, como dispositivos vaporizadores inteligentes, formulaciones sublinguales/orales y tecnologías transdérmicas/tópicas. Algunos productos se fabrican de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación (es decir, el estándar más alto disponible para productos farmacéuticos) o con los estándares de Buenas Prácticas de Producción (es decir, los estándares de nivel medio asignados al cannabis medicinal canadiense) según los requisitos de los marcos regulatorios para los productos a base de cannabinoides en cada país, pero muchos se preparan en condiciones menos controladas. Fundamentalmente, los sistemas de administración basados en cannabinoides de grado farmacéutico deben permitir una dosificación eficiente y constante, garantizar la estandarización de la dosificación, la seguridad y la estabilidad. Cabe esperar que los medicamentos a base de cannabinoides tengan una biodisponibilidad más alta y reproducible con un efecto reducido de los factores intrínsecos (p. Ej., Sistema digestivo, efecto de los alimentos). Este tipo de estandarización debe establecerse para garantizar la adherencia del paciente al tratamiento. Los cuidadores y los pacientes deben estar seguros de que los medicamentos basados en cannabinoides aprobados por las agencias se han evaluado cuidadosamente en cuanto a seguridad y calidad, y que se controlan continuamente una vez que están en el mercado.
Pocas compañías farmacéuticas han recibido aprobación para el uso de Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) estandarizado, incluidas formas sintéticas como dronabinol o nabilona, y/o preparaciones de cannabidiol (CBD) para condiciones terapéuticas específicas. Hasta la fecha, solo Sativex® combina THC y CBD en el mismo producto, en parte porque se ha demostrado que el CBD contrarresta los efectos secundarios psicoactivos causados por el THC y debido a la evidencia que sugiere un efecto sinérgico de los cannabinoides en el manejo de los síntomas relacionados con espasticidad secundaria a Esclerosis Múltiple. Estos productos farmacéuticos aprobados a base de cannabinoides ofrecen medicación ajustable mediante un enfoque de titulación/dosis escalada.
Tabla 1. Ejemplos de medicamentos a base de cannabinoides naturales y sintéticos que han recibido aprobación para uso farmacéutico.
Si bien el uso de medicamentos “estandarizados” aprobados farmacéuticamente ahora está respaldado por ensayos clínicos bien controlados, las aplicaciones extendidas de los productos actuales basados en cannabinoides siguen siendo un desafío. Con una multitud de medicamentos a base de cannabinoides disponibles, se sabe muy poco sobre la eficacia, la dosis, las vías de administración adecuadas y el perfil de efectos secundarios. Por ejemplo, varias formas de dosificación y sus perfiles farmacocinéticos probablemente tengan una relación riesgo-beneficio favorable para el tratamiento de la epilepsia y del dolor crónico no oncológico. Sin embargo, la mayoría de las formas de administración actuales disponibles, particularmente a través de los canales de cannabis medicinal, no están adaptadas para tratar los perfiles complejos de diversas condiciones médicas. Con los beneficios percibidos de la medicina basada en cannabinoides, existe la oportunidad de crear formulaciones avanzadas, con formas de administración específicas, perfiles farmacocinéticos y efectos farmacológicos específicos.
Mantener la estabilidad de los cannabinoides es un factor crucial para la eficacia del producto y la seguridad del paciente.
Una consideración crítica en el desarrollo de medicamentos basados en cannabinoides comienza con la capacidad de mantener la concentración de cannabinoides para una dosificación precisa a lo largo del tiempo, donde la estabilidad de los cannabinoides es difícil de mantener. De hecho, una vez que el recipiente principal se abre y/o se retira de la cadena de refrigeración, el medicamento debe “consumirse” dentro de un período de 1 a 3 meses antes de que los activos comiencen a degradarse.
A diferencia de los productos cannabinoides de base farmacéutica, un número creciente de países ha eliminado o reducido las restricciones para obtener “cannabis medicinal” en formas irrestrictas pero con una regulación deficiente. Los productos son más asequibles desde la perspectiva de la distribución y también del precio, pero aún no existe una estandarización en la forma en que estos productos se prescriben o dosifican para condiciones específicas. Como se informa en la literatura, actualmente hay numerosos productos de cannabis disponibles comercialmente, y una gran cantidad de productos probados están etiquetados incorrectamente (p.ej., Potencia) y están mal documentados (p.ej., trazabilidad, composición, estabilidad), lo que es una preocupación para la seguridad de los pacientes, lo que refleja la falta de un marco normativo, desde la concepción hasta la fabricación.
Avicanna ha desarrollado y producido, bajo certificaciones GPP y GMP, varios productos ¨genéricos¨ a base de cannabis para uso medicinal y aplicaciones farmacéuticas. La estabilidad de los productos se evalúa tanto en condiciones normales como aceleradas para garantizar la precisión de la dosificación y la seguridad para los pacientes. Por ejemplo, la estabilidad en uso de los productos Rho Phyto (por ejemplo, tintura de aceite oral y aerosoles sublinguales) tiene una vida útil de un año después de abrirse sin refrigeración, lo que mejora la seguridad y brinda más flexibilidad para los médicos y pacientes.
Necesidad crítica de formulaciones avanzadas para aumentar la absorción de cannabinoides
Los productos farmacéuticos y de cannabis medicinal pueden describirse como de baja sofisticación por diseño y tienen una capacidad de solubilización deficiente una vez ingeridos. Específicamente, la mayoría de los productos actualmente disponibles tienen tasas de absorción bajas y variables de los cannabinoides debido a formulaciones simples que carecen de ingredientes que son críticos para mejorar la distribución o absorción. Por ejemplo, la absorción intestinal y la biodisponibilidad después de la administración oral están dictadas por varios factores, como la solubilidad del fármaco en el medio gastrointestinal, la permeabilidad a través de las membranas de los enterocitos, la actividad de los transportadores de eflujo y, por lo general, experimentan una alta metabolización de primer paso en el hígado. Como resultado, la absorción de cannabinoides suele ser lenta, errática y, a veces, impredecible. La solubilización y disolución de THC y/o CBD en el entorno intestinal hidrófilo depende del nivel de emulsionantes naturales en el intestino (es decir, ácidos biliares), que varía significativamente en presencia de un alto contenido de grasa en los alimentos (p. ej., una mayor tasa de absorción pero retrasado) y entre individuos. En general, los productos orales de cannabis orales aprobados muestran una biodisponibilidad que oscila entre el 5 y el 15%.
Según el Sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS), los cannabinoides se incluyen en la clase II de BCS, lo que significa que muestran muy poca solubilidad acuosa y alta permeabilidad intestinal. Para mejorar la absorción y, en última instancia, su biodisponibilidad, los cannabinoides deben formularse con ingredientes capaces de alterar sus propiedades físico-químicas una vez ingeridos y proporcionar “capacidades solubles en agua”. Una de las estrategias de formulación en la formulación BCS Clase II consiste en el diseño de un sistema de administración autoemulsionante de fármacos (SEDDS), que comúnmente combina tensioactivos, codisolventes, fase oleosa y sistemas poliméricos en algunos casos. Los SEDDS de micro y nano emulsión tienen la ventaja de dispersarse rápidamente y formar una emulsión bien distribuida que aumenta la superficie de contacto en el intestino. Este efecto da como resultado un tiempo de inicio más corto, biodisponibilidad elevada y menos sensibilidad al efecto GI. Los ensayos clínicos que incluyen la seguridad y la farmacocinética oral de las tecnologías SEDDS (p. ej., PTL401, PNL101, VESIsorb®) en humanos sanos se han evaluado y comparado con Sativex® y el portador de aceite MCT común (es decir, el aceite común e ingrediente principal en la mayoría de las gotas orales a base de cannabinoides en el mercado). En general, las tecnologías SEDDS conducen a una biodisponibilidad relativa superior (FR> 115%) y una absorción más rápida (pico a ~ 1 hora) en comparación con la tintura de aceite MCT oral y el aerosol sublingual Sativex® (~ 3 horas). Por ejemplo, los pacientes epilépticos tratados con Epidiolex pueden requerir una ingesta diaria de hasta 600-1000 mg de CBD, equivalente a 10 ml del aceite aprobado: solución etanólica. Con SEDDS, la ingesta equivalente de CBD podría reducirse significativamente, así como la frecuencia de administración sin la ingestión de un gran contenido de etanol. Del mismo modo, las cápsulas de SEDDS podrían usarse para tratar y controlar los síntomas de la EM con un contenido más bajo de CBD:THC, reduciendo el efecto psicoactivo relacionado con el THC. Hasta ahora solo se han informado estudios de seguridad y no se han publicado estudios formales de estabilidad. Incluso y considerando que la tecnología SEDDS ofrece seguridad y una mejor absorción de cannabinoides, solo se ha publicado un estudio sobre su perfil farmacocinético. Además, unos pocos estudios involucran formatos de tabletas farmacéuticas clásicas, que podrían lograr un control y perfiles de liberación personalizables adaptados a enfermedades crónicas o síntomatología aguda.
Plataforma de investigación y desarrollo de Avicanna: SEDDS
Durante los últimos 5 años, Avicanna Inc ha desarrollado varias formulaciones y vías de entrega bajo las marcas RHO Phyto y FM que ahora están disponibles para prescripción médica en Canadá y Colombia, respectivamente. La disponibilidad de estos productos le ha dado a Avicanna la oportunidad de realizar ensayos observacionales prospectivos y retrospectivos para comprender mejor la eficacia y el impacto en pacientes con diversas necesidades terapéuticas. Los datos generados ayudan a guiar el desarrollo de los productos farmacéuticos de Avicanna que tienen como objetivo las necesidades específicas de los pacientes.
Figura 1. (A) perfiles de liberación representativos de plataformas de administración oral que brindan liberación inmediata (cápsulas / tabletas sublinguales) y tabletas avanzadas con tecnologías de liberación sostenida o controlada. (B) Perfil hipotético de concentración plasmática-tiempo a partir de dosis múltiples convencionales y dosis únicas de formulaciones de administración sostenida y controlada
Como se mencionó, Avicanna continúa expandiendo sus formularios médicos y farmacéuticos enfocados en plataformas avanzadas de administración de cannabinoides que utilizan tecnologías SEDDS para superar la limitación actual de los medicamentos basados en cannabinoides. Las formas de cápsulas y tabletas de Avicanna presentan varias ventajas que incluyen una estabilidad sólida, perfiles de liberación de cannabinoides ajustables y una alta solubilidad de cannabinoides. Las cápsulas y las tabletas sublinguales ofrecen una rápida dispersión y disolución, las tabletas avanzadas de liberación sostenida pueden proporcionar de 6 a 12 horas de liberación lineal de cannabinoides (Figura 1-A). Estas plataformas optimizadas de administración de medicamentos eventualmente ofrecerán planes de tratamiento personalizables, con perfiles farmacocinéticos específicos para abordar las necesidades del paciente (Figura 1-B). Por último, los proveedores de atención médica podrán recetar medicamentos derivados en cannabinoides que estén respaldados por evidencia y con perfiles de seguridad definidos específicamente para la afección que se está tratando, lo que conducirá a una mejor respuesta terapéutica y calidad de vida en los pacientes.
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