Ampliar la investigación en inmunología para integrar enfoques comparativos entre especies y ambientes puede amplificar el potencial de la inmunología para mejorar la vida de los humanos y otros animales.
Por Andrew S. Flies – Instituto Menzies de Investigación Médica, Facultad de Salud y Medicina, Universidad de Tasmania
El origen común de todas las especies proporciona una gran cantidad de historia registrada en el ADN y una lente para comprender la biología humana. La investigación en inmunología ha utilizado tradicionalmente a los roedores como modelo de elección. Sin embargo, el éxito de la traducción no ha alcanzado todo su potencial.
Ampliar la investigación en inmunología para integrar enfoques comparativos entre especies y ambientes puede amplificar el potencial de la inmunología para mejorar la vida de los humanos y otros animales.
Además, puede conducir a descubrimientos que no son posibles en un conjunto restringido de organismos y entornos modelo. Por ejemplo, la era de la vacuna contemporánea surgió de la observación de las interacciones entre humanos y animales en un entorno del mundo real (la infección por la viruela protegió a las lecheras de la viruela).
La mayoría de las enfermedades infecciosas emergentes (EID) se originan en animales domésticos y salvajes (1), y la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es un claro recordatorio de la necesidad de pensar de manera más integral sobre la salud de los humanos y los animales.
La arquitectura del sistema inmune es una red compleja que ha evolucionado durante millones de años. Aunque ningún organismo modelo puede replicar todos los aspectos de la salud y la enfermedad en otra especie, la comparación de las secuencias de ADN y proteínas en el árbol de la vida es un medio directo y rentable para seleccionar los modelos animales más apropiados para la pregunta en cuestión (consulte el figura).
Por ejemplo, la era actual de la inmunoterapia contra el cáncer fue iniciada por el éxito de las terapias dirigidas al punto de control inmune de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA4).
De los 134 mamíferos y 76 aves con ortólogos CTLA4 incluidos en la base de datos del Gene del Centro Nacional de Información Biotecnológica, el motivo clave de unión al ligando (Met-Tyr-Pro-Pro-Pro-Tyr) en CTLA4 es idéntico en las 76 especies de aves y 131 de 134 mamíferos. Cerdos (Sus scrofa ) son modelos comunes de animales grandes para patologías humanas y xenoinjertos (implantación de tejido de otra especie), pero son una de las tres especies que tienen un motivo de unión a ligando divergente en CTLA4 ( 2 ).
La explicación de las diferencias en los genes inmunorreguladores clave entre las especies experimentales se puede integrar fácilmente en la etapa de diseño experimental del proceso de investigación.
La falta de reactivos, como los anticuerpos monoclonales, para la mayoría de las especies ha sido históricamente una barrera para la integración de nuevas especies en el ciclo de investigación biomédica.
Sin embargo, el creciente número de genomas completamente secuenciados permite una rápida comparación de redes de genes en más de 200 especies. Los conjuntos de transcriptoma de novo pueden proporcionar secuencias de transcripción y patrones de expresión de especies para las que no están disponibles bases de datos completas de secuencias del genoma, de modo que las proteínas recombinantes pueden producirse rápidamente para la inmunología basada en proteínas en especies de interés (3).
Las restricciones de financiación que limitan el desarrollo de reactivos específicos para cada especie pueden superarse mediante un esfuerzo sistemático para desarrollar y caracterizar anticuerpos, nanocuerpos o aptámeros que se unen a motivos proteicos conservados a través de órdenes taxonómicas.
Esto puede reducir la cantidad de reactivos que deben desarrollarse y mejorar la eficiencia de la investigación al reducir la necesidad de laboratorios individuales para seleccionar reactivos de reacción cruzada para sus especies de interés.
Por ejemplo, los anticuerpos que se unen a las regiones conservadas de proteínas (como el motivo de unión al ligando CTLA4) podrían usarse potencialmente para inmunofenotipado y ensayos funcionales en la mayoría de las especies de vertebrados. Paneles de reactivos estandarizados que se pueden usar para ensayos serológicos de inmunoglobulinas [como inmunoglobulina A (IgA), IgE, IgG,
El proceso de desarrollo de reactivos en sí mismo se ha simplificado por el astuto pero fortuito descubrimiento de anticuerpos de cadena pesada solo en camellos (Camelus dromedarius) (4).
Esta nueva clase de anticuerpos de dominio único, también llamados nanocuerpos, simplificó el proceso de ingeniería de anticuerpos al permitir la producción de proteínas de dominio único de alta afinidad. Esto permitió la creación de bibliotecas de nanocuerpos fáciles de usar que pueden ser probadas para unirse a proteínas objetivo.
Por ejemplo, una biblioteca de nanocuerpos derivada de una llama ( Lama glama) que se inmunizó con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV, que causa el SARS), la proteína espiga que media la entrada de la célula diana, ha producido un nanocuerpo que se une a un dominio conservado de unión a receptor de la proteína espiga del SARS-CoV y SARS-CoV-2 (que causa COVID-19) (5).
Además, este nanocuerpo ha demostrado un potencial terapéutico prometedor después de una simple ingeniería para convertirlo en una proteína de fusión Fc IgG humana bivalente que tiene dos nanocuerpos unidos que se unen a la proteína espiga.
Además de integrar nuevas especies, la integración de los entornos naturales en los estudios en animales puede mejorar la comprensión de la compleja interacción entre el sistema inmune del huésped, la microbiota y el medio ambiente.
Por ejemplo, la combinación de ratones de laboratorio endogámicos con ratones “sucios” de una tienda de mascotas resultó en ratones con inmunofenotipos que se parecen más a los humanos adultos ( 6 ).
El traslado de ratones de laboratorio a recintos exteriores reveló que las diferencias inmunológicas entre los genotipos y fenotipos de ratones de laboratorio ( Mus musculus ) desaparecieron rápidamente en este entorno más natural ( 7 ).
Al igual que los modelos de ratones “sucios”, los animales salvajes van desde ratones hasta hienas manchadas ( Crocuta crocuta) generalmente exhiben un inmunofenotipo más maduro y con experiencia en antígenos que el de los animales cautivos ( 8 , 9 ), proporcionando una visión más realista del desarrollo y la regulación del sistema inmune de los vertebrados.
Aunque la variación ambiental aumenta el ruido experimental, los avances en técnicas analíticas, estadísticas y potencia computacional son capaces de filtrar esta variación (10). Los resultados del tratamiento que se pueden replicar en entornos naturales o salvajes tienen una mayor probabilidad de traducirse en avances médicos del mundo real.
El uso de este filtro ambiental en las primeras etapas de la investigación biomédica podría aumentar la eficiencia al eliminar los tratamientos ineficaces antes de que avancen a modelos de animales grandes y ensayos clínicos.
El concepto de que los humanos, los animales no humanos y los entornos están vinculados biológica, cultural y económicamente se ha reconocido más formalmente recientemente como “One Health”.
Por ejemplo, los perros y los gatos comparten hogares, infecciones y aspectos de sus microbiotas con sus dueños y, por lo tanto, pueden proporcionar un “jardín común” para separar los factores genéticos y ambientales que regulan la función inmune.
Esto se puede lograr sin la necesidad de costosos estudios de laboratorio integrando clínicas veterinarias locales en estudios de investigación y pidiendo a los dueños de mascotas el consentimiento para recolectar muestras de tejido mínimamente invasivas de sus mascotas.
Documentar la progresión y resolución de las respuestas inmunes a patógenos como la Salmonella., norovirus y SARS-CoV-2 en dueños de mascotas y sus mascotas en paralelo podrían revelar patrones evolutivos e información sobre la transmisión de patógenos entre especies (11).
La inversión proactiva en inmunología comparativa puede proporcionar líneas de base históricas, archivos de tejidos y herramientas para respuestas más eficientes a brotes de enfermedades.
Por ejemplo, un brote de influenza equina en agosto de 2007 en Australia incurrió en casi $ 800 millones en costos directos e indirectos antes de la erradicación en junio de 2008 (12). Los estudios comparativos de inmunología en caballos y las pruebas de vacuna contra la gripe años antes del brote facilitaron una respuesta de emergencia rápida y efectiva.
La variedad de mecanismos distintos que las especies de vida silvestre han desarrollado para tratar las enfermedades infecciosas son un recurso prácticamente sin explotar. Por ejemplo, murciélagos (Chiroptera) son un orden taxonómico de interés debido a su capacidad de reservorio de enfermedades zoonóticas virales, como el SARS, el Ébola, Hendra, Nipah y la rabia.
Los murciélagos tienen características genómicas distintas y patrones de expresión de genes asociados con respuestas inmunes antivirales, incluidas las citocinas de interferón y los receptores de células asesinas naturales.
A pesar del potencial de los estudios de inmunología comparativa para proporcionar una visión mecanicista de cómo algunos murciélagos controlan o toleran los virus, los estudios de inmunología de murciélagos siguen siendo limitados. Se pueden descubrir nuevas vías y compuestos en especies aún más distantes relacionadas con los humanos.
Por ejemplo, una ribonucleasa descubierta en ranas leopardo del norte (Rana pipiens) (13)) ha demostrado efectos terapéuticos in vivo contra el mesotelioma en humanos y actividad antiviral in vitro contra el SARS-CoV y actualmente se encuentra en ensayos en humanos para tratar la conjuntivitis adenoviral.
La integración de nuevas especies y entornos del mundo real en el paradigma más amplio de investigación en inmunología beneficiará no solo la salud humana, sino que también proporcionará recursos muy necesarios para la medicina veterinaria y los esfuerzos de conservación.
La pérdida sin precedentes de biodiversidad en el siglo pasado se debió a muchos factores, pero ha sido amplificada por enfermedades de la vida silvestre. Por ejemplo, la quitridiomicosis, un patógeno fúngico que se ha extendido por todo el mundo ( 14 ), es responsable de la disminución de más de 500 especies de anfibios y la extinción de más de 90.
La comprensión de la inmunología de los anfibios puede contribuir a los esfuerzos de conservación para detener la propagación de el patógeno y desarrollar opciones de manejo de enfermedades profilácticas y terapéuticas ( 15 ).
La evolución ha estado resolviendo problemas de vida o muerte durante miles de millones de años, y el descubrimiento de estas soluciones creativas solo es posible si se amplía el enfoque de la investigación.
Un punto de partida lógico para la expansión es evaluar rigurosamente cómo las especies y entornos modelo actuales reflejan la verdadera biología de las enfermedades humanas y animales; cuando los modelos existentes no son adecuados, se deben utilizar nuevas especies y entornos.
La dirección futura de este campo debe centrarse en escenarios de inmunología del mundo real que puedan mantener o acelerar el progreso actual de la investigación biomédica sin afectar negativamente los esfuerzos de conservación y generar nuevas preocupaciones éticas.
Es el momento adecuado para veterinarios, biólogos de vida silvestre, y ecologistas de enfermedades para identificar las preguntas y barreras inmunológicas clave en su investigación y luego buscar personas de otras disciplinas con la experiencia y las habilidades técnicas para superar esas barreras.
Sin embargo, el potencial completo de este campo emergente no puede lograrse sin el apoyo de la comunidad de investigación más amplia y las agencias de financiación.
Crítico para este esfuerzo será la disposición de los inmunólogos a aplicar su curiosidad científica al árbol de la vida para ayudar a estimular un ciclo dinámico de retroalimentación interdisciplinaria con impacto para la salud humana, EID, conservación e investigación traslacional.
Referencias y notas
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Agradecimientos: El taller de Inmunología Salvaje y Comparada 2019 ( www.wacimmuno.com ) fue apoyado por el Instituto Menzies de Investigación Médica de la Universidad de Tasmania, el Centro de Excelencia del Consejo Australiano de Investigación para Imágenes Moleculares Avanzadas, el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Monash y Millennium Bioscience. Agradecemos a E. Flies por sus comentarios y ediciones en el manuscrito y a todos los participantes en el taller Wild and Comparative 2019.
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